道阻且长：投入20年，礼来阿尔兹海默病药物Solanezumab宣告失败退场。
在哥伦比亚，Quiroz团队也在调查潜在的更多逃脱者。那些打破家族遗传阿尔茨海默病魔咒的人，基因做对了什么？ 2023-05-04 11:47 · 生物探索 这些罕见的幸运儿，是大自然提供的一个难能可贵的机会，帮助人们了解自然界中抵抗阿尔茨海默病的机制。
图2 研究成果（图源：[4]）研究的共同第一作者、麻省总医院神经内科的研究院Justin Sanchez表示：这名患者让我们了解到，在阿尔茨海默病的进展中，存在着许多相互对抗的力量，比如异常蛋白质的积累、炎症、脂质代谢、稳态机制。图1 14个兄弟姐妹中，Doug Whitney的母亲Mildred Reiswig Whitney位于后排左起第四。哥伦比亚一名叫Aliria Piedrahita de Villegas的妇女也是如此，她遗传了家族的PSEN1E280A突变，这是一种常染色体显性突变，只需携带一个基因拷贝即可引起疾病。因此，Christchurch突变可能会影响tau蛋白病理学的分布，调节常染色体显性阿尔茨海默病的发病年龄、严重程度、进展和临床表现，从而提出可能的治疗策略。但在Aliria身上，它带来了不同寻常的影响。
他确实发现了Aliria身上的一些特殊之处：除了PSEN1 E280A突变外，Aliria还携带了APOE3 Christchurch突变的两个拷贝，这可能是抵消了她家族阿尔茨海默病损害的原因。Doug的兄长则在48岁时开始出现症状。但他还表示，虽然这项研究的结果是负面的，但产生的独特数据增加了我们对临床前阿尔茨海默病的理解，并将推进下一代阿尔茨海默病的预防研究。
即使是2021年FDA批准的首款能减缓阿尔茨海默症患者认知能力下降的药物Aduhelm（aducanumab），在两项设计相同的3期临床试验中就曾获得截然相反的试验结果，而今年年初FDA加速批准的突破性阿尔兹海默病新药Leqembi（lecanemab-irmb）其安全令人担忧，已经在临床试验中被报道出现了第三例死亡。A4研究招募了来自美国、日本、加拿大和澳大利亚等67个地点的1,100多名年龄在65至85岁之间的参与者，这些人依据PET扫描结果，在大脑中存在Aβ斑块积聚但尚未出现阿尔兹海默病症状。3月8日，礼来公司宣布，其研发的以可溶性Aβ为靶点的抗体药物Solanezumab在III期 A4（无症状阿尔茨海默病抗淀粉样蛋白治疗）研究中，未能达到其主要终点，即未能减缓临床前阿尔茨海默病患者的认知能力下降。因此，在礼来公司看来，solanezumab的失败并没有影响到其正在积极开发另外两款阿尔茨海默病药物donanemab和remternetug的前景，虽然这些药物也针对Aβ，但和solanezumab不同的是，它们能专门针对沉积的Aβ斑块，并已被证明可以在接受治疗的患者中清除斑块。
然而，阿尔茨海默病的淀粉样蛋白假说本身充满争议，一些研究表明，某些患者即使有淀粉样蛋白沉积物也不一定会出现阿尔茨海默病的症状，此外，许多针对Aβ的药物试验都以失败告终，或仅取得有限的临床效果。A4研究的项目总监、哈佛医学院布莱根妇女医院的神经学家、医学博士Reisa Sperling则认为：（A4的）结果表明，Aβ是阿尔茨海默病临床前阶段认知能力下降的关键驱动因素。
A4研究希望测试solanezumab能否在4.5年内减缓这些人与阿尔茨海默病相关的认知能力下降、脑成像和其他生物标志物的进展。此外，在 solanezumab 和安慰剂组中，Aβ斑块均持续积累。PACC（Preclinical Alzheimer Cognitive Composite）是一种经过验证的评分工具，可评估情景记忆、定时执行功能和整体认知。在最初的两项III期临床试验EXPEDITION 1和EXPEDITION 2中，数据显示solanezumab未能达到主要的临床终点，即改善患有轻度至中度阿尔兹海默病的患者的认知功能。
Solanezumab最初为圣路易斯华盛顿大学的研究人员和礼来公司在2000年代初在小鼠身上测试的一种实验药物，在初步的研究中，研究人员发现该药物能够在小鼠身上通过结合并完全隔离血浆Aβ来减少大脑的Aβ负荷。该结果暗示，即使在临床前阿尔茨海默氏病中，仅靶向可溶性Aβ很是不够的，可能还需要对已经沉积的Aβ斑块有所针对，又或者仅减少Aβ积聚并不足以治疗阿尔茨海默病。对此，礼来公司药物和全球品牌开发负责人John Sims在声明中说：A4 研究终结了我们对 solanezumab 的临床开发，并表明利用这种机制靶向可溶性Aβ在该人群中是无效的。此外，如默克公司开发的γ-分泌酶抑制剂Semagacestat、辉瑞公司开发的γ-分泌酶抑制剂Avagacestat
该消息的公布等同于承认，经过近20年投入高昂的研究，solanezumab最终失败。该结果暗示，即使在临床前阿尔茨海默氏病中，仅靶向可溶性Aβ很是不够的，可能还需要对已经沉积的Aβ斑块有所针对，又或者仅减少Aβ积聚并不足以治疗阿尔茨海默病。
A4研究的项目总监、哈佛医学院布莱根妇女医院的神经学家、医学博士Reisa Sperling则认为：（A4的）结果表明，Aβ是阿尔茨海默病临床前阶段认知能力下降的关键驱动因素。PACC（Preclinical Alzheimer Cognitive Composite）是一种经过验证的评分工具，可评估情景记忆、定时执行功能和整体认知。
此外，在 solanezumab 和安慰剂组中，Aβ斑块均持续积累。道阻且长：投入20年，礼来阿尔兹海默病药物Solanezumab宣告失败退场。即使是2021年FDA批准的首款能减缓阿尔茨海默症患者认知能力下降的药物Aduhelm（aducanumab），在两项设计相同的3期临床试验中就曾获得截然相反的试验结果，而今年年初FDA加速批准的突破性阿尔兹海默病新药Leqembi（lecanemab-irmb）其安全令人担忧，已经在临床试验中被报道出现了第三例死亡。因此，称阿尔茨海默症药物的研发为医药界的黑洞并不为过。Myriad Genetics公司开发的PPAR-γ调节剂Tarenflurbil等，均因在II/III期临床试验中未能达到主要的临床终点，或伴随严重的副作用而中止研发。但他还表示，虽然这项研究的结果是负面的，但产生的独特数据增加了我们对临床前阿尔茨海默病的理解，并将推进下一代阿尔茨海默病的预防研究。
A4研究希望测试solanezumab能否在4.5年内减缓这些人与阿尔茨海默病相关的认知能力下降、脑成像和其他生物标志物的进展。然而，结果显示，A4研究中solanezumab未能达到其主要终点，接受solanezumab 治疗的患者的 PACC 评分下降了 1.69 分，与安慰剂组患者PACC 评分平均下降1.4 分无统计学差异。
礼来公司的科学家们仔细研究了这些数据，并基于许多临床研究所针对患者的疾病进展可能过晚的证据，礼来公司于 2013 年开启了一项史无前例的二级预防试验——A4研究。因此，针对Aβ的药物研发被认为是治疗阿尔茨海默病的主要策略之一。
一些专家指出，虽然 donanemab 已经证明它可以清除Aβ斑块，但它对整体功能的影响尚未确定。在最初的两项III期临床试验EXPEDITION 1和EXPEDITION 2中，数据显示solanezumab未能达到主要的临床终点，即改善患有轻度至中度阿尔兹海默病的患者的认知功能。
因此，在礼来公司看来，solanezumab的失败并没有影响到其正在积极开发另外两款阿尔茨海默病药物donanemab和remternetug的前景，虽然这些药物也针对Aβ，但和solanezumab不同的是，它们能专门针对沉积的Aβ斑块，并已被证明可以在接受治疗的患者中清除斑块。2023-03-16 09:06 · 生物探索 阿尔茨海默病是一种导致记忆力丧失和认知功能下降的进行性神经退行性疾病，β-淀粉样蛋白（Aβ）是阿尔茨海默病发病过程中的重要生物标志物。对此，礼来公司药物和全球品牌开发负责人John Sims在声明中说：A4 研究终结了我们对 solanezumab 的临床开发，并表明利用这种机制靶向可溶性Aβ在该人群中是无效的。此外，如默克公司开发的γ-分泌酶抑制剂Semagacestat、辉瑞公司开发的γ-分泌酶抑制剂Avagacestat。
3月8日，礼来公司宣布，其研发的以可溶性Aβ为靶点的抗体药物Solanezumab在III期 A4（无症状阿尔茨海默病抗淀粉样蛋白治疗）研究中，未能达到其主要终点，即未能减缓临床前阿尔茨海默病患者的认知能力下降。即使在疾病非常早期的阶段，也需要更加积极地去除Aβ。
不过，作为礼来公司最成熟的阿尔茨海默病资产，donanemab的开发进展并不十分顺利，今年1月，FDA拒绝其加速批准的申请，并在完整的回复信中，要求公司提供更多的数据来确定donanemab的安全性和有效性。前不久，又有一家制药巨头折戟于此。
然而，阿尔茨海默病的淀粉样蛋白假说本身充满争议，一些研究表明，某些患者即使有淀粉样蛋白沉积物也不一定会出现阿尔茨海默病的症状，此外，许多针对Aβ的药物试验都以失败告终，或仅取得有限的临床效果。在次要疗效指标上，如从临床前到有症状的阿尔茨海默病的疾病进展等方面，solanezumab也没有表现出显著优势。
Solanezumab最初为圣路易斯华盛顿大学的研究人员和礼来公司在2000年代初在小鼠身上测试的一种实验药物，在初步的研究中，研究人员发现该药物能够在小鼠身上通过结合并完全隔离血浆Aβ来减少大脑的Aβ负荷。A4研究招募了来自美国、日本、加拿大和澳大利亚等67个地点的1,100多名年龄在65至85岁之间的参与者，这些人依据PET扫描结果，在大脑中存在Aβ斑块积聚但尚未出现阿尔兹海默病症状常卫清2021年销售收入为人民币9,720万元，毛利润为7,391万元。STAR-seq基于公司自主研发的cfRNA和ctDNA片段组学技术，是全球首个实现DNA、RNA和蛋白质全覆盖的分子检测技术平台。
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